Salah satu penyebab kuku kuning yang paling umum adalah infeksi jamur. Saat infeksi memburuk, nail bed bisa tertarik kembali, hingga kuku pun menebal dan hancur. Istilah nail bed ditujukan untuk bagian dalam kuku yang berwarna merah muda serta letaknya persis di bawah lempengan kuku. Bagian ini menjadi bagian lanjutan dari kuku, dan berfungsi mendukung pertumbuhan kuku agar tetap menyatu dengan kulit melalui keratin yang dihasilkan.
Dalam kasus yang jarang terjadi, kuku kuning dapat mengindikasikan kondisi yang lebih serius, seperti penyakit tiroid berat, penyakit paru-paru, diabetes, psoriasis, serta penyakit lever. Menurut Canadian Respirotary Journal tahun 2012, kuku kuning bisa pula menjadi tanda gejala penyakit paru-paru dan pernapasan.
Faktor paling dominan yang menyebabkan kuku menguning adalah tingginya kadar bilirubin dalam darah. Kadar bilirubin tersebut menyisakan warna kuning, baik dalam tubuh maupun pada kuku. Khusus untuk pasien diabetes, infeksi jamur dan gejala penyakit diabetes menyebabkan kandungan insulin dalam tubuh meningkat. Namun, kadar insulin tidak berhasil memberi sinyal pada sel untuk menyerap glukosa, sehingga menyebabkan kuku penderita pun berubah menjadi kekuningan.
