Seharusnya ketika sistem imun tubuh bekerja dengan baik, infeksi virus Epstein-Barr akan hilang dengan sendirinya. Penyakit mononucleosis akibat virus Epstein-Barr memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang rendah. Tujuan dari pengobatan adalah untuk meringankan gejala yang terjadi atau juga mengatur respon sistem imun tubuh terhadap infeksi virus.
Perbanyak minum air, istirahat yang cukup dan mengkonsumsi acetaminophen atau ibuprofen bisa dilakukan sebagai tatalaksana awal. Konsumsi cairan yang cukup dapat meringankan gejala demam, nyeri tenggorokan serta mencegah dehidrasi.
Acetaminophen/paracetamol dan ibuprofen secara efektif bisa mengurangi demam dan rasa nyeri atau pegal yang menjadi salah satu gejala penyakit mononucleosis
Terkadang dokter meresepkan kortikosteroid sebagai antiradang untuk mengatasi pembengkakan di amandel dan indikasi lainnya sesuai gejala.
Biasanya jika sistem imun tubuh bekerja dengan baik, gejala penyakit infeksi virus Epstein-Barr akan membaik dalam kurun waktu dua minggu. Segeralah berkonsultasi dengan dokter bila tatalaksana yang dilakukan kurang efektif.